Как выглядит нервная сыпь

C14H9ClF3NO2

Русское название

Эфавиренз

Латинское заглавие вещества Эфавиренз

Efavirenzum (род. Efavirenzi)

Химическое название

(4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он


Фармакология

Фармакологическое действие — антивирусное, ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ.

Как смотрится нервная сыпь

Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Антивирусная активность опосредована в большей степени неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, палитра и дельта).

Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, приобретенных in vitro, не установлено.

Как смотрится нервная сыпь

Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных одичавших штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была таковой же, как против одичавшего типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A.

Точковыми мутациями, которые приводили к более высочайшей кажущейся стойкости к ингибированию эфавирензом in vitro, были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Последующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной либо наиболее аминокислот, проявляли завышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сопоставлению с одичавшим типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).

В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.

Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 либо 236 в обратной транскриптазе либо вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была таковой же, как против штаммов вируса одичавшего типа.

Одиночные замещения, которые приводили к более высочайшей стойкости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали подмене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась наиболее чем 100-кратная утрата чувствительности у вариантов ВИЧ, которые кроме остальных замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N была более нередко наблюдаемой подменой в обратной транскриптазе в изолятах вируса от нездоровых, у которых наблюдался выраженный эффект «отдачи» вирусной перегрузки в ходе клинических испытаний эфавиренза в композиции с индинавиром либо зидовудином+ламивудин.

Наблюдались также подмены в обратной транскриптазе в положениях 100, 101, 108, 138, 188 и 190, хотя и с наиболее низкой частотой и нередко лишь в сочетании с K103N.

Как смотрится нервная сыпь

В образцах от нездоровых, взятых до исцеления эфавирензом, замещения K103N не наблюдалось. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, сопровождающихся устойчивостью к эфавирензу, не зависел от остальных антивирусных препаратов, применявшихся в композиции с эфавирензом.

В опытах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное повышение IC90). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в композиции с индинавиром либо с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали конфигурации фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и конфигурации генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы.

У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна либо наиболее мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по последней мере, 9% по сопоставлению с начальной линией. Более нередко (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин).

Как смотрится нервная сыпь

В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная утрата чувствительности (IC90) к эфавирензу. 5 клинических изолятов оценивали на конфигурации и в генотипе, и в фенотипе по сопоставлению с начальной линией. В опытах in vitro для этих изолятов наблюдалось понижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до наиболее чем 312-кратного роста IC90).

Как смотрится нервная сыпь

Все 5 изолятов имели, по последней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических конфигураций, связанных с терапией эфавирензом, не определено.

Профили перекрестной стойкости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток демонстрируют, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Как смотрится нервная сыпь

Два из 3-х изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. 3-ий изолят, имевший подмену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.

На чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивали вирусные изоляты из МКПК нездоровых, участвовавших в клинических испытаниях по эфавирензу и имевших признаки плохого исцеления («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было найдено, что 5 из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N либо подмену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I).

Три из проверенных изолятов от нездоровых, которым не посодействовало исцеление эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Возможность перекрестной стойкости меж эфавирензом и ингибиторами протеаз мала в связи с ролью различных ферментов-мишеней, а меж эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы— в связи с различием участков связывания на мишени и устройств действия.

Эфавиренз не проявлял мутагенных параметров и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на микробах S. typhimuricum и E.

Как смотрится нервная сыпь

coli и клеточках яичников китайских хомяков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека либо клеточках яичников китайских хомяков и на микронуклеарных клеточках костного мозга мышей).

Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.

В исследованиях на токсичность на мортышках выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 вариантах из 20 исследовавшихся) по сопоставлению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности мортышки получали эфавиренз в дозе 60мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация продукта была таковой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600мг/сут.

Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и зайчиков и концентрация его в крови плода таковая же, как и в крови самки.

Как смотрится нервная сыпь

Повышение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таковым значениям Cmax и AUC, которые достигались у человека при приеме продукта в дозе 600мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического деяния на репродуктивную функцию у беременных зайчиков, получавших его в дозах, при которых Cmax и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих характеристик у человека при приеме продукта в дозе 600мг/сут.

После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600мг Cmax достигалась через 5ч и составляла 1,6–9,1 мкМ.

При дозах до 1600мг наблюдалось дозозависимое повышение Cmax и AUC; это повышение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при больших дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения Сmax, Cmin и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600мг/сут. Время до заслуги пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.

У 35 нездоровых, получавших эфавиренз в дозе 600мг 1 раз в день, равновесные значения Cmax, Cmin и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.

При приеме эфавиренза в разовой дозе 600мг сразу с едой с высочайшим жиров (894 ккал, 54г жира, 54% калорийности за счет жиров) либо с пониженным/нормальным жиров (440 ккал, 2г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось повышение AUC на 22 и 17% и Cmax на 39 и 51% соответственно.

Степень связывания с белками плазмы, в большей степени с альбумином, высочайшая (приблизительно 99,5–99,75%).

Как смотрится нервная сыпь

У ВИЧ−1-инфицированных нездоровых (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600мг 1 раз в день в течение, по последней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой воды варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответственной плазменной концентрации.

Исследования на людях и опыты in vitro с юзанием микросом печени человека демонстрируют, что эфавиренз метаболизируется в большей степени системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и следующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой.

Эти метаболиты фактически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro разрешают представить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования демонстрируют также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (Ki) 8,5–17 мкМ в спектре наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (Ki 82–160 мкМ) лишь в концентрациях, существенно превосходящих достижимые в клинике.

Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма.

Многократный прием доз 200–400мг/сут в течение 10 дней приводил к наиболее низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T1/2 до 40–55ч (T1/2 опосля приема разовой дозы— 52–76 ч). Исходя из результатов исследования фармакокинетических взаимодействий, согласно которым дневные дозы эфавиренза 400 и 600мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают предстоящего уменьшения AUC для индинавира по сопоставлению с дозой эфавиренза 200мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600мг обязана быть одинаковой.

Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза находится в моче и 16–61% в фекалиях.

Обнаруживаемый в моче эфавиренз находился основным образом в виде метаболитов, наименее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Не проводилось адекватных исследований фармакокинетики эфавиренза у пациентов с печеночной дефицитностью (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной дефицитностью не изучалась (учитывая, что наименее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной дефицитности на его выведение обязано быть минимальным).

Не найдено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у парней и дам и посреди изученных расовых групп.

Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтоб установить различается ли реакция пожилых людей от реакции наиболее юных людей.

У деток в возрасте до 3 лет либо массой тела наименее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.

Как смотрится нервная сыпь

В клиническом испытании, проведенном на 57 нездоровых детях, тип и частота побочных реакций были в целом подобными таким у взрослых нездоровых, за исключением того, что у малышей почаще наблюдалось возникновение новейшей сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у деток и взрослых не различалась. У 48 нездоровых малышей, получавших дозу эквивалентную дозе 600мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения Cmax, Cmin и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.


Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B20-B24 Заболевание, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  • Код CAS

    154598-52-4

    Характеристика вещества Эфавиренз

    Кристаллический порошок от белоснежного до слегка розового цвета, фактически нерастворим в воде (< 10мкг/мл).

    Молекулярная масса 315,68.


    Применение вещества Эфавиренз

    ВИЧ−1 зараза (комбинированная терапия).


    ВИДЕО ПО ТЕМЕ:

    Author image

    Майя Меньшикова

    Являюсь членом Союза педиатров России, РААКИ, EAACI. Принимаю участие в научно-практических конференциях. VK profile: https://vk.com/menshikovamk
    • Россия